ミトコンドリアDNA枯渇症候群の原因となるTK2二遺伝子変異。

背景：TK2遺伝子の変異は、死亡率が高く予後不良な重篤な疾患であるミトコンドリアDNA欠失症候群（MDS）と強く関連している。多くのMDS症例が報告されているが、脂質沈着を伴うTK2遺伝子変異に関連する症例はまれである。TK2遺伝子の大きな欠失はさらにまれである。

方法：我々は、MDSに関連する遺伝子を見つけるために全ゲノム配列を決定し、その後、変異の病原性を評価するためにゲノム解析、構造解析、病理組織学的解析、機能解析を行った。さらに、ミトコンドリア機能に対する大きな欠失の影響を調べるために、TK2変異を持つHEK293T細胞モデルを作成した。

結果：患者はTK2遺伝子に、エクソン5-10にまたがる大きな欠失（E5-E10 del）と既報のミスセンス変異（c.311C > A, p.Arg104His）からなる新規の複合ヘテロ接合体変異を有していることが判明した。患者の筋肉組織を分析したところ、mtDNA含量の顕著な減少と、全体的なミトコンドリア機能の著しい障害が示された。HEK293T細胞モデルでは、欠失変異を有するグループは、対照グループと比較して、TK2タンパク質の発現およびミトコンドリア複合体サブユニットのレベルの顕著な減少を示した。さらに、活性酸素レベルの増加、ATP産生の減少、ミトコンドリア呼吸鎖機能の低下が観察された。さらに、これまでに報告されているTK2変異の遺伝子型と表現型のスペクトルを包括的にレビューした。

結論：この症例報告は、TK2遺伝子の大断片欠失変異の有害な影響を強調し、MDSの病態におけるその役割を明らかにした。この症例報告によって、TK2変異の既知の範囲が広がり、これらの変異の構造的および機能的な結果についての理解が深まった。