JAG1およびNOTCH2関連アラジール症候群の表現型分化と疾患特異的NOTCH2変異体分類ガイドライン

背景と目的：アラジール症候群（ALGS）は、表現型の多様性が高い稀な常染色体優性疾患である。疾患原因変異は主にJagged1（JAG1）遺伝子で同定され、NOTCH2遺伝子での報告は少ない。JAG1変異はヘテロ欠損メカニズムで疾患を引き起こすが、NOTCH2変異のメカニズムは完全には解明されておらず、変異の分類をより困難にしている。グローバル・アラジル・アライアンス（GALA）研究を通じて収集した大規模な国際患者コホートを用い、NOTCH2変異の分類改善と、NOTCH2関連疾患とJAG1関連疾患の表現型差異の検討を目指した。

方法：GALAに登録されたALGS患者952名の臨床・分子データを解析し、JAG1変異群（n＝902）とNOTCH2変異群（n＝34）の疾患特徴を比較した。既報および新規同定のNOTCH2変異について、米国医科遺伝学・ゲノム学学会（ACMG）ガイドラインの疾患特異的修正に基づき再解釈を行った。カプラン・マイヤー法を用いて生体肝臓生存率（NLS）および全生存率（OS）を評価し、遺伝子比較にはログランク検定を用いた。

結果：GALAコホートにおいて、18の新規変異を含む30のNOTCH2変異が同定・分類された。表現型解析により、NOTCH2変異保有者ではJAG1変異保有者と比較して、特徴的顔貌、後胚胎輪、心臓病変、蝶形椎骨の発生率が有意に低いことが明らかとなった（p＜0.001）。NLSおよびOSに差は認められなかった。既報のNOTCH2変異61例を再検討した結果、19例（31.1%）が病原性または病原性可能性が高い（VOUS）と再分類され、当初の分類を維持したのは半数未満（34.4%；n＝21）であった。

結論：NOTCH2遺伝子と表現型に関する大規模な国際共同研究を報告する。これにより報告済みNOTCH2変異体の数が30％増加した。全変異体は現行ガイドラインに基づき再分類され、JAG1群とNOTCH2群の比較により両群間の明確な表現型差異が示された。これらのデータは、従来の臨床的表現型分類に依存するとNOTCH2関連疾患患者を見逃す可能性を示唆し、包括的な遺伝子検査アプローチの必要性を支持する。