eIF5Aおよびヒプシネーション関連疾患：文献レビューとDOHH関連脳症の症例報告

背景：真核生物翻訳開始因子5A（eIF5A）およびヒプシン化関連疾患（eIF5A-HRD）は、翻訳因子eIF5Aの病原性ヘテロ接合変異、あるいはeIF5A前駆体におけるヒプシンの翻訳後合成に関与する2つの酵素、本稿では、eIF5A-HRDに関する現在の知見を総括するとともに、DOHH関連疾患（DOHH-D）の6例目かつ最年長患者例を報告し、この疾患群の分子基盤および全般性てんかん表現型の拡大と考察を目的とする。

結果：文献調査により、eIF5A関連疾患（eIF5A-D）患者7例を記載した論文1編、DHPS関連疾患（DHPS-D）患者5例を報告した論文1編、DOHH-D患者5例の特徴を記述した論文1編が確認された。主な表現型特徴は、出生前異常、筋緊張低下、奇形、小頭症、中等度～重度の神経発達障害／知的障害、行動障害であった。本報告では、ドレーブ症候群様症状を呈するDOHH-Dを有する24歳男性症例を報告する。小頭症、注意欠陥・多動性障害を伴う神経発達遅延、および陽気な性格を示している。基礎的な言語能力としゃがみ歩きを伴う歩行能力は保持されている。てんかん発症は生後8か月で、難治性の発熱誘発性半側間代発作とてんかん重積状態を呈し、思春期以降は夜間強直間代発作が続いた。フェンフルラミンが最も有効な治療法であり、発作強度・持続時間・頻度を軽減し、認知機能と行動の改善に寄与した。eIF5A-D患者にてんかんを呈した例は報告されていない。本症例を含め、報告されているDHPS-D患者5例中4例、DOHH-D患者6例中4例にててんかんが認められた。てんかん患者8例中7例は2～5歳で発症し、大半が発達性てんかん性脳症または全般性てんかん（8例中5例が熱性または感染誘発性発作）を示し、8例中4例が難治性であった。我々は、IQSEC2やSHANK3などの遺伝子の機能異常がeIF5A-HRD表現型に関与している可能性を仮説として提示する。結論：eIF5A-HRDは神経発達障害と小頭症を呈する新規疾患実体であり、報告例は限られている。DHPS-DおよびDOHH-D患者の70％以上にててんかんが認められ、そのうち63％は発熱誘発性発作を呈する。バルプロ酸またはフェンフルラミンが有効な場合がある。脳症および発熱誘発性発作を呈する患者では、これらの遺伝子における稀なホモ接合体または複合ヘテロ接合体のミスセンス変異のスクリーニングが必要である。