初回誘発性のない発作後の小児および成人における誘発性のない発作再発を予測する予後因子

背景：初回誘発性のない発作後の再発リスク評価は臨床的課題であり続けるが、特に運転、就労、治療方針決定への影響を考慮すると、カウンセリングにおいて不可欠である。国際てんかん連盟は現在、個人の再発リスクに基づき、単発の誘発性のない発作後の「実用的な」てんかん診断を認めている。この転換は、発作リスクを予測し、正確な診断と管理を導くためのより精密なツールの必要性を浮き彫りにしている。

目的：初回誘因不明発作、24時間以内の発作群、または初回てんかん重積状態（発作タイプを問わない）後、その後の誘因不明発作リスクおよびてんかん発症リスクを予測する予後因子を特定すること。

検索方法：2022年12月12日から15日にかけて、言語制限なしで以下のデータベースを検索：CENTRAL、MEDLINE、SCOPUS、ClinicalTrials.gov、世界保健機関（WHO）国際臨床試験登録プラットフォーム。選択基準：初回誘発されない発作後の発作再発に関する予後因子を評価した、後ろ向きおよび前向きコホート研究、ならびにランダム化比較試験（RCT）を対象とした。対象研究は、少なくとも1つの指標となる予後因子（年齢・性別などの人口統計学的変数、発作タイプなどの臨床的特徴、脳波検査（EEG）や神経画像検査などの検査結果を含む）を報告し、発作再発の転帰を評価したものである。予後評価は初回発作時を起点とし、転帰評価は最低6か月の追跡調査で実施された。

データ収集と分析：2名のレビュー著者が検索で特定されたタイトルと抄録をスクリーニングし、不適切な論文を除外した。データ抽出フォームを用いてデータを抽出した。対象研究の単変量回帰分析から報告されたオッズ比（OR）、リスク比（RR）、ハザード比（HR）を統合するため、別々のメタアナリシスを実施した。予後効果における研究間の異質性を考慮するため、ランダム効果モデルおよび汎用逆分散モデルを用いたメタアナリシスを実施した。メタアナリシスの結果を、統合推定値（平均予後因子効果）、その95%信頼区間（CI）、I²（異質性）推定値、および単一集団における予測効果の95%予測区間で要約した。2名のレビュー著者が独立してデータを抽出し、QUIPS（予後研究の質評価）ツールを用いてバイアスリスクを評価した。各予後因子と転帰の関連性に対するエビデンスの確実性を評価するため、GRADEフレームワークを適応した。研究段階、内部妥当性、効果量と精度、異質性、一般化可能性、報告バイアスに基づき、エビデンスの確実性を高、中、低、非常に低と評価した。

主な結果：23研究（参加者5918名）を対象とした。コホート規模は50～1885名（中央値134名）と様々であった。大半がコホート研究（前向き15、後ろ向き7）で、RCTは1件のみであった。追跡期間中央値は35ヶ月（範囲6～283ヶ月）であった。初回発作後に抗てんかん薬（ASM）を服用した参加者を対象とした研究は7件、対象外は16件であった。成人対象のみの研究は8件、小児対象のみは12件、両年齢層を含む研究は3件であった。QUIPSツールを用いた評価では、バイアスリスクが低い研究は9件（39%）、不明確な研究は11件（48%）、高い研究は3件（13%）であった。異常脳波（RR 1.90、95% CI 1.60～2.25；P = 0.022、I² = 55.4%；9研究、1904参加者；HR 1.45, 95% CI 1.17～1.79; P = 0.018, I² = 75%; 3研究, 939参加者）は発作再発リスクを増加させる可能性が高い（RRについては中程度の確実性のエビデンス、HRについては低確実性のエビデンス）。確証度の低いエビデンスは、脳画像検査異常（RR 2.19、95% CI 1.74～2.76；P = 0.085、I² = 54.6%；4研究、890参加者）、夜間発作（HR 1.41、95% CI 1.13～1.75；P = 0.674、I² = 0%；3研究、967参加者；RR 1.23、95% CI 1.04～1.47；P = 0.017、I² = 70.7%；4研究、1248参加者）、てんかんの家族歴（RR 1.47、95% CI 1.16～1.85；P = 0.423、I² = 0%；6研究、1290名）、トッド麻痺（RR 1.48、95% CI 1.02～2.13；P = 0.102、I² = 56.2%；3研究、836名）は発作再発を増加させる可能性があるが、研究の質、一貫性、精度における限界により、所見は不確実なままである。非常に確度の低いエビデンスは、以下の関連性について不確実であることを意味する：・熱性けいれん（RR 1.02、95% CI 0.82～1.28；P = 0.516、I² = 0%；3研究、841参加者）、局所神経学的欠損（HR 1.21、95% CI 0.92～1.60；P = 0.028、I² = 67%；4研究、981参加者）、てんかん重積状態（RR 1.05、95% CI 0.81～1.36；P = 0.0507、I² = 56.4%；5研究、1456参加者）、男性（RR 1.14、95% CI 0.94～1.39；P = 0.190、I² = 39.8%；3研究、738参加者）、初期焦点性発作（オッズ比 1.19、95%信頼区間 0.77～1.85；P = 0.004、I² = 88.1%；2研究、473参加者）、および16歳未満の年齢（オッズ比1.80、95%信頼区間1.16～2.79；I² = 0%；5コホート、522名；確証度の低いエビデンスだがRR 0.69、95% CI 0.47～1.01；I² = 37.9%；3研究、480名；確証度が非常に低いエビデンス）との関連性は、研究間で著しい不一致、不正確性、間接性、バイアスリスクが認められたため、再発予測因子として特定できなかった。

著者結論：初回誘発性のない発作後の発作再発を予測する予後因子を特定することを目的とした。対象研究における予後因子の定義・測定・報告方法の著しい異質性と不一致が分析を大幅に制限し、不正確性と方法論的変動性によりエビデンスの格下げを招いた。これらの制限は標準化の必要性を浮き彫りにしている。今後の研究では、現在開発中の国際的なコアアウトカムセットへの準拠が有益である。これにより予後因子データの報告・収集が標準化され、比較可能性と信頼性が向上する。高リスク集団の特定は、臨床判断の指針、医療政策の策定、疾患修飾治療の臨床試験への被験者募集を可能にする上で依然として重要である。