注意欠陥・多動性障害（ADHD）の小児および青年に対するメチルフェニデート

背景：注意欠陥・多動性障害（ADHD）は、小児期に最も頻繁に診断・治療される精神疾患の一つである。典型的には、ADHDの小児・青年は注意を集中することが困難で、多動性・衝動性を示す。メチルフェニデートは最も頻繁に処方される精神刺激薬であるが、その有益性と有害性に関するエビデンスは不確かである。本研究は、2015年に発表した有益性と有害性に関する包括的系統的レビューの更新版である。

目的：ADHDの小児・青年に対するメチルフェニデートの有益な効果と有害な効果を評価すること。検索方法：CENTRAL、MEDLINE、Embase、その他3つのデータベース、2つの試験登録簿を2022年3月まで検索した。さらに、参考文献リストを確認し、メチルフェニデート製造業者に公表済みおよび未公表データの提供を要請した。

選択基準：ADHDと診断された18歳以下の小児・青年を対象に、メチルフェニデートとプラセボまたは無介入を比較した全てのランダム化比較試験（RCT）を対象とした。検索は出版年や言語による制限は設けなかったが、試験の採用には参加者の75％以上が正常知能指数（IQ＞70）を有していることが条件であった。 主要アウトカムとしてADHD症状と重篤な有害事象を、副次的アウトカムとして非重篤な有害事象、全般的な行動、生活の質を評価した。データ収集と分析：2名のレビュー著者が各試験について独立してデータ抽出とバイアスリスク評価を実施した。2022年の更新には、原著論文のレビュー著者2名を含む6名のレビュー著者が参加した。標準的なコクラン方法論的手順を採用した。 主要解析の基礎として、並行群間試験のデータおよびクロスオーバー試験の第1期間データを用いた。クロスオーバー試験の最終期間終了時データを用いた別個の解析を実施した。第I種（5%）および第II種（20%）誤りを制御するため試験逐次解析（TSA）を適用し、GRADEアプローチに基づきエビデンスを評価・格下げした。

主な結果：212試験（無作為化参加者16,302名）を組み入れた。内訳は並行群試験55試験（無作為化参加者8,104名）、クロスオーバー試験156試験（同8,033名）、ならびに並行相（無作為化参加者114名）とクロスオーバー相（同165名）を有する試験1件であった。 参加者の平均年齢は9.8歳（範囲3～18歳、うち2試験は3～21歳）。男女比は3:1であった。大半の試験は高所得国で実施され、212試験中86試験（41%）が製薬業界による全額または一部資金提供を受けていた。 メチルフェニデート治療期間は1～425日間で、平均期間は28.8日間であった。試験ではメチルフェニデートをプラセボ（200試験）および無介入（12試験）と比較した。 14,271名の参加者から得られた1つ以上のアウトカムに関する利用可能なデータを含んでいた試験は212試験中わずか165試験であった。212試験のうち、191試験はバイアスリスクが高いと評価され、21試験はバイアスリスクが低いと評価された。ただし、典型的な有害事象によるメチルフェニデートの盲検解除を考慮すると、212試験全てがバイアスリスクが高いとみなされる。

主要アウトカム：メチルフェニデートはプラセボまたは無介入と比較して、教師評価によるADHD症状を改善する可能性がある（標準化平均差（SMD）-0.74、95%信頼区間（CI）-0.88～-0.61；I² = 38%；21試験；1728参加者；証拠の確実性は非常に低い）。 これはADHD評価尺度（ADHD-RS；0～72点）における平均差（MD）-10.58（95% CI -12.58～-8.72）に相当する。ADHD-RSにおける最小臨床的意義のある差は6.6点の変化とされている。 メチルフェニデートは重篤な有害事象に影響しない可能性がある（リスク比（RR）0.80、95% CI 0.39～1.67；I² = 0%；26試験、3673参加者；証拠の確実性は非常に低い）。TSA調整後の介入効果はRR 0.91（CI 0.31～2.68）であった。

副次的アウトカム：メチルフェニデートはプラセボまたは無介入と比較し、非重篤とみなされる有害事象をより多く引き起こす可能性がある（RR 1.23、95% CI 1.11～1.37；I² = 72%；35試験 5342参加者；証拠の確実性は非常に低い）。 TSA調整後の介入効果はRR 1.22（CI 1.08～1.43）であった。メチルフェニデートはプラセボと比較して教師評価による全般的な行動を改善する可能性がある（SMD -0.62、95% CI -0.91～-0.33； I² = 68％；7試験792参加者；非常に確度の低いエビデンス）が、生活の質には影響しない可能性がある（SMD 0.40、95％CI -0.03～0.83；I² = 81％；4試験608参加者；非常に確度の低いエビデンス）。

著者らの結論：2015年版レビューからの結論の大部分は依然として適用される。更新されたメタアナリシスでは、メチルフェニデートはプラセボまたは無介入と比較して、ADHD児・青少年の教師評価によるADHD症状および全般的な行動を改善する可能性がある。重篤な有害事象や生活の質への影響はない可能性がある。 メチルフェニデートは、睡眠障害や食欲減退など、非重篤とみなされる有害事象のリスク増加と関連している可能性がある。しかし、全アウトカムに関するエビデンスの確実性は非常に低く、したがって効果の真の大きさは不明のままである。メチルフェニデートに関連する非重篤な有害事象の頻度の高さから、参加者およびアウトカム評価者の盲検化は特に困難である。この課題に対応するため、活性プラセボの探索と利用が求められる。 そのような薬剤を見つけるのは困難かもしれないが、メチルフェニデートの容易に認識される有害作用を模倣できる物質を特定できれば、現在の無作為化試験に悪影響を及ぼす盲検解除を回避できる。今後の系統的レビューでは、メチルフェニデートから最も恩恵を受ける可能性のあるADHD患者群と、最も恩恵を受けにくい患者群を調査すべきである。これは、年齢、併存疾患、ADHDのサブタイプなどの予測因子や修飾因子を探るために、個別参加者データを用いて実施できる。