脊髄性筋萎縮症におけるDYNC1H1遺伝子：2家系からの診断所見と神経筋疾患・神経発達障害におけるその役割の包括的検討

背景：DYNC1H1は神経発達障害および神経筋疾患に関与する重要な遺伝子であり、重複する多様な表現型が診断を困難にしている。

方法と結果：運動ニューロン疾患症状を示し、下肢筋力低下を主症状とする患者における全エクソームシーケンシングにより、病原性DYNC1H1変異が同定された。これにより既知の表現型スペクトルが拡大され、肩甲骨翼状変形や弯腰症などの稀な特徴が含まれることが明らかとなった。影響を受けた個人の臨床評価ではSMA-LEDと一致する特徴が認められ、神経筋疾患におけるDYNC1H1の役割が裏付けられた。 208例の既報DYNC1H1変異の検討では、主にSMA-LEDなどの神経筋疾患に関連するテール領域に顕著なクラスタリングが認められた。約28%の変異が神経筋疾患と神経発達障害の重複症状を示し、表現型の重複が診断上の課題であることを強調した。これらの知見は、家族内での変異性に対処し遺伝子型-表現型相関を改善するため、包括的な臨床的・遺伝的評価の必要性を裏付けるものである。

結論：本研究は、運動ニューロン機能におけるDYNC1H1の重要性と、神経発達障害および神経筋疾患の病態機序におけるその中核的役割を再確認した。臨床現場におけるエクソーム解析の導入は、希少・新規変異の同定と診断精度向上のために不可欠である。表現型が重複する疾患群の理解と管理を推進するため、診断フローへのDYNC1H1スクリーニング導入を推奨する。