先天性A型またはB型血友病患者における出血を予防するための、凝固因子を使用しない治療法。

背景：先天性A型およびB型血友病の管理は、凝固因子濃縮製剤を用いた予防的または必要時補充療法によって行われている。エミシズマブ、コンシズマブ、マルスタシマブ、フィツシランといった新しい非凝固因子療法が、既存の標準治療と比較してどのような効果をもたらすかについては、まだ体系的な検討がなされていない。

目的：先天性A型またはB型血友病患者における出血および出血関連合併症の予防について、凝固因子療法、バイパス剤、プラセボ、あるいは予防療法なしと比較した、非凝固因子療法の効果（臨床的、経済的、患者報告、および有害事象）を評価すること。

検索方法：Cochrane嚢胞性線維症・遺伝性疾患グループの凝固障害試験登録簿、電子データベース、学会議事録、および関連論文・レビューの参考文献リストを検索した。最終検索日は2023年8月16日である。

選択基準： インヒビターの有無にかかわらず、先天性A型またはB型血友病患者を対象に、出血予防のために凝固因子以外の療法による治療を行ったランダム化比較試験（RCT）。

データの収集と分析：2名のレビュー著者が独立して研究の適格性を審査し、バイアスのリスクを評価し、主要アウトカム（出血率、健康関連QOL（HRQoL）、有害事象）および副次アウトカム（関節の健康状態、疼痛スコア、経済的アウトカム）に関するデータを抽出した。 効果推定値の平均差（MD）、リスク比（RR）、95% 信頼区間（CI）を評価し、GRADE を用いてエビデンスの確実性を評価した。

主な結果：6件のRCT（12歳から75歳の男性397名を含む）が対象として適格であった。 阻害体を有する患者における予防療法とオンデマンド療法の比較 4件の試験（参加者189名）では、阻害体を有する患者を対象に、エミシズマブ、フィツシラン、およびコンシズマブをオンデマンド療法と比較した。 エミシズマブを用いた予防療法は、全出血の年換算出血率（ABR）（MD -22.80、95% CI -37.39～-8.21）、治療対象となった出血の年換算出血率（MD -20.40、 95% CI -35.19～-5.61）、および年間自然出血率（MD -15.50、95% CI -24.06～-6.94）を低下させた可能性が高いが、年間関節出血率および標的関節出血率（AjBRおよびAtjBR）を有意に低下させることはなかった（1件の試験、53名の参加者、確実性の程度：中）。 また、フィトゥシランは全出血のABR（MD -28.80、95% CI -40.07～-17.53）、治療を要する出血（MD -16.80、95% CI -25.80～-7.80）、関節出血（MD -12.50、 95% CI -19.91～-5.09）、および自然出血（MD -14.80、95% CI -24.90～-4.71；1試験；57名；中程度の確実性のエビデンス）についても、ABRを減少させた可能性が高い。フィトゥシランを用いた出血予防療法とオンデマンド療法のAtjBRへの影響に関するエビデンスは得られなかった。 コンシズマブは、全出血（MD -12.31、95% CI -19.17～-5.45）、治療対象となった出血（MD -10.10、95% CI -17.74～-2.46）、関節出血（MD -9.55、 95% CI -13.55～-5.55）、および自然出血（MD -11.96、95% CI -19.89～-4.03； 2件の試験；参加者78名；エビデンスの確実性は極めて低い）が認められたが、標的関節出血（MD -1.00、95% CI -3.26～1.26）には認められなかった。 エミシズマブによる予防投与では出血が認められなかった被験者の割合が11.31倍、フィツシランでは12.5倍、コンシズマブでは6.05倍に増加した。 成人用血友病QOL質問票（Haem-A-QoL）の身体的および総合的な健康スコアを用いて測定されたHRQoLは、エミシズマブ、フィツシラン、およびコンシズマブによる予防療法により改善した（証拠の確実性は低い）。非凝固因子療法では、オンデマンド療法と比較して非重篤な有害事象が多く、注射部位反応が最も頻繁に報告された有害事象であった。 フィツシランおよびコンシズマブについては、一過性の抗薬物抗体が報告された。 阻害抗体を持たない患者における予防療法とオンデマンド療法の比較 2件の試験（参加者208名）において、阻害抗体を持たない患者を対象に、エミシズマブおよびフィツシランとオンデマンド療法を比較した。1件の試験では、エミシズマブの2つの投与量（週1回1.5 mg/kgおよび隔週3.0 mg/kg）を評価した。 フィツシラン80mg（月1回）、エミシズマブ1.5mg/kg（週1回）、およびエミシズマブ3.0mg/kg（隔週）はいずれも、全出血、治療対象となった全出血、および関節出血のABRを大幅に減少させた可能性が高い。いずれのエミシズマブ投与レジメンにおいても、atjBRは減少しなかった。 フィトゥシランによる予防療法が標的関節出血に及ぼす影響は評価されなかった。自然出血は、フィトゥシラン（MD -20.21、95% CI -32.12～-8.30）およびエミシズマブ3.0 mg/kg（隔週投与）（MD -15.30、 95% CI -30.46～-0.14）により減少した可能性が高いが、エミシズマブ1.5 mg/kg/週では減少しなかった（MD -14.60、95% CI -29.78～0.58）。 出血がゼロであった参加者の割合は、オンデマンド療法と比較して、エミシズマブ 1.5 mg/kg/週（50% 対 0%）、エミシズマブ 3.0 mg/kg 隔週（40% 対 0%）、およびフィツシラン予防投与（40% 対 5%）で高かった。 25週時点で、エミシズマブ1.5 mg/kg/週は、オンデマンド療法と比較して、Haem-A-QoLの身体的健康スコアおよび総合健康スコア、EQ-5D-5L VAS、または効用指数スコアを改善しなかった（確信度の低いエビデンス）。 エミシズマブ3.0 mg/kgを隔週で投与すると、Haem-A-QoLの身体的健康スコア（MD -15.97、 95% CI -29.14～-2.80）およびEQ-5D-5L VAS（MD 9.15、95% CI 2.05～16.25；試験1件；参加者43名；証拠の確実性は低い）によって測定されるHRQoLを改善する可能性がある。 フィツシランは、Haem-A-QoL総合スコア（MD -7.06、95% CI -11.50～-2.62）および身体的健康スコア（MD -19.75、95% CI -25.76～-11.94； 1件の試験；参加者103名；証拠の確実性は低い）。阻害体を持たない参加者において、エミシズマブまたはフィトゥシランによる予防投与とオンデマンド療法を比較した場合、重篤な有害事象のリスクにも差は認められなかった可能性が高い（証拠の確実性は中程度）。フィトゥシラン投与群の参加者4%（80名中3名）に一過性の抗薬物抗体が報告されたが、アンチトロンビン値の低下への影響は認められなかった。 エミシズマブの異なる投与レジメンを比較したところ、出血、安全性、または患者報告アウトカムに差は認められなかった。いずれの研究群においても、治療関連のがんや死亡の症例は報告されなかった。対象とした研究のいずれも、関節の健康状態、臨床的関節機能、および経済的アウトカムという二次アウトカムを評価していなかった。対象とした研究のいずれも、マルスタシマブを評価していなかった。

著者らの結論：RCTによるエビデンスは、オンデマンド治療と比較して、凝固因子以外の薬剤を用いた予防療法が、出血事象を減少させ、出血ゼロの患者の割合を増加させ、非重篤な有害事象の発生率を増加させ、HRQoLを改善する可能性があることを示している。 他の予防療法との比較評価、長期的な関節アウトカムの評価、および経済的アウトカムの評価を行うことで、出血予防におけるこれらの療法の使用に関するエビデンスに基づく意思決定が改善されるだろう。